O oncogenă este o genă celulară a cărei expresie poate promova dezvoltarea cancerului. Care sunt diferitele tipuri de oncogene? Prin ce mecanisme sunt activate? Explicații.

O oncogenă (din grecescul onkos, tumoare și genos, naștere) numită și proto-oncogene (c-onc) este o genă a cărei expresie este probabil să confere un fenotip canceros unei celule eucariote normale. Într-adevăr, oncogenele controlează sinteza proteinelor care stimulează diviziunea celulară (numite oncoproteine) sau inhibă moartea celulară programată (sau apoptoza). Oncogenele sunt responsabile pentru proliferarea celulară necontrolată care predispune la dezvoltarea celulelor canceroase.

Oncogenele sunt împărțite în 6 clase care corespund, respectiv, oncoproteinelor pe care le codifică:

• factori de crestere. Exemplu: proteinele care codifică proto-oncogene din familia FGF (Factor de creștere a fibroblastelor);
• receptorii factorului de creștere transmembranar. Exemplu: proto-oncogena erb B care codifică receptorul EGF (Epidermal Growth Factor);
• Proteinele G sau proteinele membranare care leagă GTP. Exemplu: proto-oncogene din familia ras;
• tirozin protein kinaze membranare;
• protein kinaze membranare;
• proteine ​​cu activitate nucleară.Exemplu: proto-oncogene erb A, fos, iunie et c-myc.

Reînnoirea celulelor este asigurată de ciclul celulei. Acesta din urmă este definit de un set de evenimente care generează două celule fiice dintr-o celulă mamă. Vorbim despre diviziune celulara sau „mitoză”.

Ciclul celular trebuie reglat. Într-adevăr, dacă diviziunea celulară nu este suficientă, organismul nu funcționează optim; În schimb, dacă diviziunea celulară este abundentă, celulele proliferează necontrolat, ceea ce favorizează apariția celulelor canceroase.

Reglarea ciclului celular este garantată de gene clasificate în două categorii:

• anti-oncogene care inhibă proliferarea celulară prin încetinirea ciclului celular;
• proto-oncogene (c-onc) sau oncogene care promovează proliferarea celulară prin activarea ciclului celular.

Dacă comparăm ciclul celular cu o mașină, anti-oncogenele ar fi frânele, iar proto-oncogenele ar fi acceleratorii acestora din urmă.

Aparenta a unei tumori poate rezulta dintr-o mutație care inactivează anti-oncogene sau dimpotrivă dintr-o mutație care activează proto-oncogene (sau oncogene).

O pierdere a funcției anti-oncogene le împiedică să își desfășoare activitatea inhibitoare a proliferării celulare. Inhibarea anti-oncogenelor este ușa deschisă către diviziunea celulară necontrolată care poate duce la apariția celulelor maligne.

Cu toate acestea, anti-oncogenele sunt gene celulare, adică sunt prezente în duplicat pe perechea de cromozomi care le poartă în nucleul celulei. Astfel, atunci când o copie a anti-oncogenei nu este funcțională, cealaltă face posibilă acționarea ca o frână, astfel încât subiectul să fie protejat împotriva proliferării celulare și împotriva riscului de apariție a tumorilor. Este cazul, de exemplu, al genei BRCA1, a cărei mutație inhibitoare expune cancerul de sân. Dar dacă a doua copie a acestei gene este funcțională, pacientul rămâne protejat deși este predispus din cauza primei copii defectuoase. Ca parte a unei astfel de predispoziții, uneori este luată în considerare dubla mastectomie preventivă.

În schimb, mutația activatoare care afectează proto-oncogenele accentuează efectul lor stimulator asupra proliferării celulare. Această proliferare celulară anarhică predispune la dezvoltarea cancerelor.

La fel ca anti-oncogenele, pro-oncogenele sunt gene celulare, prezente în duplicat pe perechea de cromozomi care le poartă. Totuși, spre deosebire de anti-oncongeni, prezența unei singure pro-oncogene mutante este suficientă pentru a produce efectele temute (în acest caz, proliferarea celulară). Pacientul care poartă această mutație este, prin urmare, expus riscului de cancer.

Mutațiile oncogene pot fi spontane, ereditare sau chiar cauzate de agenți mutageni (chimice, raze UV ​​etc.).

Mai multe mecanisme sunt la originea mutațiilor activatoare ale oncogenelor sau pro-oncogenelor (c-onc):

• integrare virală: inserarea virusului ADN la nivelul unei gene reglatoare. Acesta este de exemplu cazul papilomavirusului uman (HPV), care se transmite pe cale sexuală;
• mutație punctuală într-o secvență a unei gene care codifică o proteină;
• deleție: pierderea unui fragment mai mare sau mai mic de ADN, constituind o cauză a mutației genetice;
• rearanjare structurală: alterare cromozomială (translocare, inversare) care duce la formarea unei gene hibride care codifică o proteină nefuncțională;
• amplificare: multiplicarea anormală a numărului de copii ale genei din celulă. Această amplificare duce în general la o creștere a nivelului de expresie a unei gene;
• dereglarea expresiei unui ARN: genele sunt deconectate de mediul lor molecular normal și plasate sub controlul inadecvat al altor secvențe provocând o modificare a expresiei lor.

Genele care codifică factorii de creștere sau receptorii acestora:

• PDGF: codifică factorul de creștere a trombocitelor asociat cu gliom (un cancer al creierului);
  Erb-B: codifică receptorul factorului de creștere epidermic. Asociat cu glioblastom (un cancer al creierului) și cancer de sân;
• Erb-B2 numit și HER-2 sau neu: codifică un receptor al factorului de creștere. Asociat cu cancerul de sân, glande salivare și ovarian;
• RET: codifică un receptor al factorului de creștere. Asociat cu cancerul tiroidian.

Genele care codifică releele citoplasmatice în căile de stimulare:

• Ki-ras: asociat cu cancerul pulmonar, ovarian, de colon și pancreatic;
• N-ras: asociat cu leucemie.

Genele care codifică factori de transcripție care activează genele care promovează creșterea:

• C-myc: asociat cu leucemie și cancer de sân, stomac și plămân;
• N-myc: asociat cu neuroblastom (un cancer al celulelor nervoase) și glioblastom;
• L-myc: asociat cu cancerul pulmonar.

Genele care codifică alte molecule:

• Hcl-2: codifică o proteină care blochează în mod normal sinuciderea celulelor. Asociat cu limfoamele limfocitelor B;
• Bel-1: numit și PRAD1. Codifică Cyclin DXNUMX, un activator al ceasului ciclului celular. Asociat cu cancerul de sân, cap și gât;
• MDM2: codifică un antagonist al proteinei produse de gena supresoare a tumorii.
• P53: asociat cu sarcoame (cancer de țesut conjunctiv) și alte tipuri de cancer.

Virușii oncogene sunt viruși care au capacitatea de a face ca celula pe care o infectează canceroasă. 15% dintre cancere au o etiologie virală și aceste cancere virale sunt cauza a aproximativ 1.5 milioane de cazuri noi pe an și a 900 de decese pe an la nivel mondial.

Cancerele virale asociate reprezintă o problemă de sănătate publică:

• papilomavirusul este asociat cu aproape 90% din cancerele de col uterin;
• 75% din toate hepatocarcinoamele sunt legate de virusul hepatitei B și C.

Există cinci categorii de virusuri oncogene, fie că sunt viruși ARN sau virusuri ADN.

virusuri ARN

• Retroviridae (HTVL-1) vă expune riscului de leucemie T;
• Flaviviridae (virusul hepatitei C) prezintă risc de carcinom hepatocelular.

virusuri ADN

• Papovaviridae (papillomavirus 16 și 18) expune cancerului de col uterin;
• Herpesviridae (virusul Esptein Barr) expune la limfom B și la carcinom;
• Herpesviridae (herpesvirusul uman 8) se expune la boala Kaposi și la limfoame;
• Hepadnaviridae (virusul hepatitei B) este susceptibil la carcinom hepatocelular.